罕见型地贫基因

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  地中海贫血这个大魔头,在两广、海南、云南地区几乎是无人不知,无人不晓。广东发病率高达10%,位居全国第二,仅次于广西。北方则少见,所以在广东如果看到你的MCV<82fL,MCH<27pg,我们会首先考虑的是地中海贫血,第二才考虑是缺铁性贫血。

随着人口的不断迁移,地域界限在不断打破,近年来重庆、四川甚至山西等地区的地中海贫血发病率也明显提高,扩大地中海贫血的检测范围显得尤为重要。

由于地中海贫血是一种因基因缺失或突变导致的遗传性贫血,所以目前用药物无法治愈,地贫防控目的只能通过产前筛查,避免重型地贫患儿的出生。

图1  地贫遗传规律

根据缺陷的珠蛋白类型,地中海贫血可分为α、β、δ、δβ地贫等,其中α和β地贫是最常见的地贫类型,其致病机理是α和β珠蛋白合成缺如或减少而导致α/β珠蛋白链合成不平衡。除了常见的检测类型,还有一些不在常规检测试剂盒检测范围内的罕见型地中海贫血,如泰国型等。

案例经过

某日在进行地贫基因检测时,看见了一条奇怪的电泳条带,如下图所示35号标本,第一感觉这是个不正常的基因型。

图2  gap-PCR电泳图

到底是哪里不同呢?为了显示它的不同之处,我把电泳能见到的所有条带都整合在一起,如下图:

图3  各种表型的电泳图谱

可以看出,除了Marker外,其余阳性标本应该只有两条条带,阴性标本应该只有一条条带。

我们先看看这患者的其他检查结果。

患者为孕12周孕妇正常产检,广东户籍,血红蛋白电泳HbA 22.4%,Hb 105g/L,MCV 70fL, MCH 21.7Pg,血清铁蛋白89 ng/mL。所有数据都显示这很可能是一个α-地中海贫血的表型。

因为地贫基因的电泳显示有东南亚-SEA条带,考虑是东南亚型合并稀有型α地中海贫血,于是做稀有型地中海贫血,结果显示α-地中海贫血基因检测(缺失型检测)扩增出2.0Kb的-α3.7条带(弱条带)及1.7Kb的αα条带及1.2Kb的-SEA条带。

经科研性检测表明为香港型HKαα/--SEA稀有基因型。采用Gap-PCR方法,特异引物检测X1/X2融合片段(HKαα或αααanti4.2的特异片段),结果显示阳性。

图4  标本(XY1091)的罕见型电泳图

案例分析

HKαα在普通的Gap-PCR方法中不能被检测,必须经特异引物扩增后才能在电泳中显示条带。

本例中HKαα/-SEA因为合并缺失--SEA故在电泳中显示出三条条带而被发现异常,如果只是单纯的HKαα/αα呢?那么会和图1中的39号标本中的条带一样显示-α3.7/αα两条带,基本都把它误判为-α3.7/αα。

而实际上,陈文璟等[1]研究50例-α3.7/αα缺失,HKαα漏诊率高达16%。所以HKαα/αα漏诊率极高,而目前基本没有好的解决办法。

同时,通过查找文献[2],发现常见HbH病中的-α3.7/--SEA 和-α4.2/--SEA的血常规基本上Hb<100g/L,而HKαα/--SEA 的血液学特点中Hb>100g/L。

总  结

中国香港型α地贫(HKαα)只是众多罕见型地中海贫血的一种。目前市面上的常规普通多重gap-PCR方法试剂盒无法检出罕见类型地中海贫血。

在常规产检中,如果不进行血液学表型筛查,而只进行常规基因检测,会造成假阴性结果。